Un enfoque radioteranóstico detecta, elimina y reprograma cánceres agresivos

Los cánceres agresivos como el osteosarcoma y el glioblastoma suelen resistir las terapias estándar, prosperar en entornos tumorales hostiles y reaparecer a pesar de la cirugía, la radiación o la quimioterapia. Estos tumores también bloquean la respuesta inmunitaria, lo que dificulta aún más el tratamiento. Para abordar esta necesidad médica no cubierta, los científicos han desarrollado una estrategia radioteranóstica que detecta, elimina y reprograma tumores agresivos y resistentes al tratamiento.

Un equipo de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA (Los Ángeles, CA, EUA), en colaboración con investigadores internacionales, diseñó un anticuerpo monoclonal dirigido a LRRC15, denominado DUNP19, que se une firmemente a las células cancerosas y estromales que expresan la proteína LRRC15, un marcador presente en tumores altamente agresivos y resistentes al tratamiento. El método funciona mediante la combinación de DUNP19 con partículas radiactivas.

Esto permite una doble acción: una radiación suave para la obtención de imágenes y una radiación más potente para el tratamiento dirigido. LRRC15 se activa por el factor de crecimiento TGFβ e impulsa el crecimiento tumoral, la resistencia inmunitaria y la metástasis. Dado que LRRC15 es escaso en los tejidos sanos, DUNP19 puede administrar radiación con precisión a los tumores sin afectar a los órganos circundantes. El anticuerpo es absorbido rápidamente por las células diana, lo que permite la entrega interna de trazadores diagnósticos o de isótopos terapéuticos como el lutecio-177.

En las pruebas preclínicas, los investigadores estudiaron modelos de osteosarcoma, glioblastoma, cáncer de mama triple negativo y cáncer colorrectal agresivo que expresaban LRRC15 en distintos niveles. La terapia radioteranóstica ralentizó la progresión tumoral, prolongó la supervivencia o detuvo por completo su crecimiento, según el modelo. En el osteosarcoma óseo, casi todos los ratones tratados no mostraron signos de enfermedad, mientras que los ratones no tratados fallecieron. En modelos de tejidos blandos y metastásicos, los tumores tratados dejaron de crecer y se extrajeron para su análisis genómico.

En el glioblastoma, se detuvo el crecimiento tumoral. El tratamiento también eliminó las células estromales, protegió a los tumores del ataque inmunitario y mejoró la penetración de los linfocitos T CD8+ y las células asesinas naturales. El análisis de la expresión génica mostró una reducción de las señales inmunosupresoras y un aumento de los marcadores de activación de células T. Cabe destacar que una sola dosis baja reforzó significativamente la eficacia de la inmunoterapia, produciendo respuestas duraderas en ratones.

Estos hallazgos, publicados en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy, destacan posibles aplicaciones clínicas para cánceres difíciles de tratar. Al obtener imágenes, tratar y modificar simultáneamente el entorno tumoral, la terapia ofrece una solución multifacética que podría beneficiar a pacientes que no responden a los tratamientos existentes. Un primer ensayo clínico en humanos, dirigido por investigadores de la UCLA, evaluará próximamente la terapia radioterapéutica dirigida a LRRC15 en personas con osteosarcoma metastásico.

“Este nuevo enfoque radioteranóstico se muestra prometedor en modelos de ratones al detener el crecimiento del cáncer, prolongar la supervivencia con efectos secundarios mínimos y mejorar la inmunoterapia, lo que podría ayudar a más pacientes cuando los tratamientos existentes resultan insuficientes”, dijo el Dr. David Ulmert, autor principal del estudio.

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UCLA Health