Ultrasonido e hidrogeles permiten administrar la quimioterapia dirigida

Los sistemas modernos para la liberación de fármacos que se utilizan para administrar la quimioterapia a los pacientes de cáncer, generalmente liberan una dosis constante del fármaco en función del tiempo. Pero un estudio reciente cuestiona este método gradual y ofrece una particular manera de liberar localmente los medicamentos “bajo demanda”.

Los hallazgos del estudio fueron reportados en línea el 24 de junio de 2014, antes de impresión, en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS). Bajo la dirección de David J. Mooney, PhD, miembro principal del consejo del Instituto Wyss para Ingeniería Inspirada en la Biología de la Universidad de Harvard y profesor de bioingeniería de la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de Harvard (SEAS, Cambridge, MA, EUA; http://seas.harvard.edu), los científicos empacaron con un fármaco para quimioterapia un hidrogel compatible biológicamente y usaron ultrasonido con el fin de activar el gel para que liberara el agente. De manera similar a muchos otros geles inyectables que se han empleado para la administración de fármacos durante décadas, éste libera lentamente niveles bajos del agente por difusión a través del tiempo. Para aumentar temporalmente la dosis del fármaco, los científicos habían aplicado antes ultrasonido, pero ese método se aplicaba para una sola dosis pues el ultrasonido se utilizaba para destruir los geles. Sin embargo, este gel era diferente.


Los investigadores usaron ultrasonido para disgregar temporalmente el gel de modo tal que liberara ráfagas cortas de dosis altas del fármaco, de forma similar a la apertura de una compuerta. Pero cuando interrumpían el ultrasonido, el hidrogel se auto-reparaba. Al estructurarse de nuevo, quedaba listo para liberar la siguiente ráfaga del medicamento “por demanda”, proporcionando una forma innovadora de administrar los fármacos con un nivel de control mucho mayor que nunca. Además, los investigadores también demostraron con cultivos de laboratorio y en ratones con tumores de cáncer de mama que este método con pulsos en el hidrogel provocados por ultrasonido para la administración de fármacos fue más eficaz para bloquear el crecimiento de las células tumorales que el tratamiento farmacológico convencional, de liberación sostenida.

“Nuestro método contradice todo el concepto de la liberación sostenida de fármacos y presenta un doble efecto”, dijo el profesor Mooney. “Hemos demostrado que podemos usar los hidrogeles en varias ocasiones y encender y apagar a voluntad los pulsos de medicamento y que la administración de los fármacos mediante ráfagas cuando haya un bajo nivel basal parece ser particularmente eficaz para destruir las células cancerosas”.

Este avance tiene implicaciones potenciales para la mejora del tratamiento del cáncer y otros tratamientos que requieren que los medicamentos sean administrados en el lugar correcto y en el momento adecuado: desde los medicamentos para el dolor postquirúrgico hasta aquellos a base de proteínas que se administran con inyecciones diarias. Se requiere una inyección inicial del hidrogel, pero este método podría ser mucho menos traumático, mínimamente invasivo y más eficaz para la administración de fármacos en general, según dijo el profesor Mooney.

“Queremos darles a los médicos la opción de suministrar los fármacos de la forma más localizada que sea posible junto con la flexibilidad de controlar las dosis en función del tiempo”, dijo el coautor principal Nathanial Huebsch, PhD, quien era estudiante de postgrado en la división de ciencias y tecnología de la salud de la SEAS Harvard-Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT; Cambridge, MA, EUA) en el momento de la investigación. Por ejemplo, muchos pacientes con cáncer requieren de una dosis regular de analgésicos, pero los ataques de dolor impredecibles les obligan a tomar dosis mucho más grandes en un tiempo corto.

Una clave para el éxito del proyecto de la elaboración de un hidrogel que se auto-repare fue elegir el tipo correcto de hidrogel para el tipo correcto de fármacos y la aplicación de la intensidad adecuada de ultrasonido. “Hemos logrado activar nuestro sistema con un nivel de ultrasonido que fue mucho más bajo que el del ultrasonido enfocado de alta intensidad que se utiliza clínicamente para calentar y destruir los tumores”, dijo el coautor principal Cathal Kearney, PhD, quien era un investigador de postdoctorado en la SEAS en el momento del estudio. “La cuidadosa selección de materiales y propiedades lo convierten en un proceso reversible”, dijo el Dr. Kearney.

Los científicos realizaron la mayor parte de su investigación para este estudio con un gel compuesto de alginato, un polisacárido natural de las algas que se mantiene unido a iones de calcio. En una serie de pruebas de laboratorio ellos encontraron que con el nivel correcto de ondas de ultrasonido, los enlaces se rompen y le permiten al gel liberar su carga útil de medicamento, pero cuando el gel está en presencia de más calcio, los enlaces se reconstituyen y los geles se auto-reparan.

Una vez que los investigadores descubrieron que el gel podría auto-repararse, evaluaron un fármaco que ellos creían que podría acoplarse bien, en este caso un fármaco para quimioterapia llamado mitoxantrona, que se utiliza con frecuencia para tratar el cáncer de mama. De hecho, el ultrasonido activó el gel para liberar el fármaco coloreado de azul, como se indicaba por el color azul adquirido por el medio circundante. Sólo una dosis de ultrasonido fue suficiente y el gel se rearmó después de ser disgregado, lo que hace posibles numerosos ciclos.

A continuación, probaron el tratamiento en ratones que tenían tumores de cáncer de mama humano implantados en sus cuerpos. Inyectaron cerca a los tumores el gel cargado con medicamento y en el transcurso de seis meses, los ratones que recibieron una liberación sostenida de niveles bajos del fármaco con un pulso concentrado diario de ultrasonido (sólo 2,5 minutos) respondieron de forma significativamente mejor que los ratones con el mismo tratamiento pero sin ultrasonido. Al contrario de los otros grupos, los tumores de los ratones tratados con ultrasonido no crecieron significativamente y, por otra parte, los ratones sobrevivieron durante 80 días más.

“Estos resultados muestran cómo la utilización de métodos de ingeniería novedosos y de nanomateriales programables pueden crear soluciones completamente nuevas para problemas de salud críticos”, dijo el director del Instituto Wyss, Don Ingber, MD, PhD, quien también es profesor de biología vascular de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital Pediátrico de Boston (Boston, MA, EUA) y profesor de bioingeniería de la SEAS de la Universidad de Harvard. “El trabajo de Dave demuestra que estos nuevos hidrogeles sensibles que se remodelan de forma reversible cuando se exponen a la energía del ultrasonido a escala nano, no sólo proporcionan una nueva forma de administrar fármacos según se requiera, sino que también producen una mejor respuesta al tratamiento, incluso en una enfermedad tan difícil de tratar como el cáncer”.

Este desarrollo consistente en utilizar de una nueva forma sencillos pulsos de ultrasonido e hidrogeles fácilmente asequibles, es la continuación del trabajo del Prof. Mooney en el cual utilizó rayos láser de baja potencia para estimular las células madre con el fin de regenerar el material que conforma los dientes. Los científicos también demostraron que este gel puede liberar además otros tipos de carga, como proteínas, con lo cual se sientan las bases para el posible uso de estos hidrogeles en la regeneración de tejidos y ADN de plásmido condensado, lo que sugiere su posible uso en tratamientos génicos.

Los científicos planean examinar luego estas otras posibles aplicaciones, así como la posibilidad de liberar dos fármacos diferentes de forma independiente desde el mismo hidrogel, según el profesor Mooney.

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Harvard University School of Engineering and Applied Sciences