Mejoran radioterapia para cáncer cerebral al bloquear proceso de reparación del ADN

Los investigadores han demostrado en líneas celulares de cáncer y de ratón que el cierre de los procesos críticos de reparación del ADN puede mejorar la efectividad de la radioterapia para los tumores cerebrales muy letales, llamados glioblastomas.

La radioterapia causa rompimientos de la doble cadena en el ADN que debe arreglarse para que los tumores sigan creciendo. Los científicos han creído por largo tiempo que si pueden encontrar una manera de bloquear las reparaciones, podrían prevenir que los tumores crezcan o al menos desacelerar el crecimiento, extendiendo por lo tanto la supervivencia del paciente. Bloquear la reparación del ADN es una estrategia particularmente atractiva para tratar los glioblastomas, puesto que esos tumores son muy resistentes a la radioterapia. En un estudio nuevo, investigadores del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas (UT) (Dallas, EUA) demostraron que la hipótesis realmente funciona en el contexto de los glioblastomas.

“Este trabajo es informativo porque los resultados muestran que bloquear la reparación de los rompimientos de la doble cadena de ADN puede ser una opción viable para mejorar la radioterapia de los glioblastomas”, dijo el Dr. Sandeep Burma, profesor asociado de radio oncología en la división de biología de radiación molecular de la UT Suroeste.

El Dr. Burma investiga la determinación de mecanismos básicos por los cuales los rompimientos del ADN son reparados, con el objetivo translacional de mejorar la terapia del cáncer con agentes que lesionan el ADN. Una investigación reciente de su laboratorio ha demostrado cómo una célula hace la elección entre dos vías importantes que se usan para reparar los rompimientos del ADN—la unión de extremos no homólogos (UENH) y la recombinación homóloga (RH). Su laboratorio encontró que las enzimas implicadas en la división celular llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDKs) activan la RH fosforilando una proteína clave, EXO1. De esta manera, el uso de la RH se acopla al ciclo de la división celular, y esto tiene implicaciones importantes para la terapéutica del cáncer. Esos hallazgos fueron publicados el 7 de abril de 2014, en el Journal Nature Communications.

Aunque este estudio describe cómo la célula elige entre NHEJ y HR, un estudio translacional del laboratorio Burma demuestra cómo bloquear las vías de reparación puede mejorar la radioterapia de los glioblastomas. Los investigadores en el laboratorio primero pudieron mostrar en las líneas celulares de glioblastoma que un medicamento llamado NVP-BEZ235, que está en ensayos clínicos para otros tumores sólidos, puede también suprimir dos enzimas claves de reparación del ADN, DNA-PKcs y ATM, que son cruciales para NHEJ y HR, respectivamente. A pesar de que el medicamento en sí mismo tuvo efecto limitado, cuando se combinó con radioterapia, las células tumorales no pueden reparar rápidamente su ADN, estancando su crecimiento.

Aunque entusiasmados por los resultados iniciales en las líneas celulares, los científicos se mantuvieron alerta porque los esfuerzos anteriores para identificar los inhibidores de reparación del ADN no fueron exitosos cuando usaron modelos vivos—ratones con glioblastomas. Los medicamentos desarrollados para tratar los tumores cerebrales también deben cruzar lo que se conoce como la barrera hematoencefálica en modelos vivos.

Sin embargo, el medicamento NVP-BEZ235 pudo cruzar efectivamente la barrera hematoencefálica, y cuando le fue dado a los ratones con glioblastomas y lo combinaron con radiación, se inhibió el crecimiento del tumor en los ratones y los ratones sobrevivieron un gran tiempo, hasta 60 días en comparación con aproximadamente 10 días con el medicamento o la radioterapia sola. Esos hallazgos fueron publicados en una edición reciente de la revista Clinical Cancer Research.

“La consecuencia es sorprendente”, dijo el Dr. Burma. “Si se irradian los tumores, no sucede gran cosa porque crecen a pesar de la radiación. Suministre el medicamento solo, y de nuevo, no sucede mucho. Pero cuando da los dos juntos el crecimiento del tumor se retrasa significativamente. El medicamento tiene un efecto sinérgico sorprendente cuando se da con la radiación”.

El efecto de la combinación es significativo porque la terapia convencional para los glioblastomas en humanos es la radioterapia; por lo tanto, encontrar un medicamento que mejore la efectividad de la radioterapia puede tener eventualmente una importancia clínica profunda. Por ejemplo, tales medicamentos pueden permitir que se usen dosis más bajas de rayos-x y rayos gamma para terapias tradicionales, causando por lo tanto menos efectos secundarios. “La radiación sigue siendo el pilar principal de la terapia, de manera que tenemos algo que funcionará con el pilar de la terapia”, dijo el Dr. Burma.

Aunque los hallazgos proporcionan evidencia de que la teoría de “radiosensibilizar” los glioblastomas funciona en modelos de ratones, se necesitará investigación adicional y ensayos clínicos para demostrar si la combinación de la radiación con los inhibidores de reparación del ADN sería eficaz en los humanos, advirtió el Dr. Burma. “Los rompimientos de la doble cadena de ADN son un arma de doble filo”, dijo. “Por un lado, causan cáncer. Por el otro, usamos radiación ionizante y la quimioterapia para causar rompimientos de la doble cadena para tratar la enfermedad”.

“Las partículas pesadas causan pistas densas de daño, que son muy difíciles de reparar”, anotó el Dr. Burma. “Con los rayos-x o gamma, que son usados en la terapia médica, el daño es difuso y se repara en un día. Si examina un cerebro de ratón irradiado con partículas pesadas, el daño se repara lentamente y se puede demorar durante meses”.

Esos hallazgos, publicados el 17 de Marzo de 2014, en la revista Oncogene, sugieren que el riesgo de glioblastoma de las partículas más pesadas es mucho mayor en comparación con las de los rayos-x y gamma. Este estudio es relevante para el campo médico, puesto que se ha reportado que la radiación ionizante, aun a dosis bajas de las tomografías computarizadas (TCs), aumenta el riesgo de los tumores cerebrales, según el Dr. Burma.

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University of Texas Southwestern Medical Center